Evaluación de parámetros inflamatorios, trombóticos y variantes genéticas en pacientes con ataque cerebrovascular isquémico que se asisten en un hospital de Uruguay

Introducción: El ataque cerebrovascular es la segunda causa de muerte en adultos en el mundo occidental y una de las principales causas de discapacidad permanente, aumentando su frecuencia con la edad, el 85 % es de tipo isquémico. Objetivos: Analizar parámetros trombofílicos, hipofibrinolíticos y genéticos en pacientes con ataque cerebrovascular isquémico y evaluar la posible asociación de estos con factores de riesgo cardiovascular. Metodología: Se utilizó un cuestionario para evaluar la presencia de factores de riesgo cardiovascular en 114 pacientes incluidos en el estudio con diagnóstico de ataque cerebrovascular isquémico. Proteína C y antitrombina fueron determinados mediante métodos cromogénicos, resistencia a la proteína C activada e inhibidor lúpico mediante métodos coagulométricos y proteína S libre, inhibidor del activador del plasminógeno-1, homocisteína y lipoproteína (a) por métodos inmunoquímicos. Fibrinógeno fue determinado por coagulometría y proteína C reactiva por inmunoturbidimetría, ambos contra un grupo control. Las variantes genéticas factor V Leiden, protrombina G20210A, rs1205 (gen PCR), rs1800779 (gen NOS3) y rs2257073 (gen ASB10) fueron analizadas mediante real-time PCR, comparando los últimos tres con una población de referencia. La alteración de las frecuencias de las variables fue determinada por análisis estadístico chi-cuadrado. Resultados: Tres de los cuatro pacientes jóvenes estudiados presentaron indicadores de trombofilia. El resto de los parámetros alterados fueron homocisteína 30.1% (22.4-39.1), lipoproteína (a) 32.1% (24.1-41.4), inhibidor del activador del plasminógeno-1 36.0% (27.8-45.1), fibrinógeno 12.3% (7.5-19.6) y proteína C reactiva 78.1% (69.6-84.7). Se encontró asociación (p < 0.05) entre ciertos factores de riesgo cardiovascular y los parámetros evaluados como hipertensión/proteína C reactiva, dislipemia/lipoproteína (a), arritmia/lipoproteína (a) y arritmia/fibrinógeno. Para pacientes con ataque cerebrovascular isquémico solo la variante rs1205 mostró una frecuencia más alta del alelo T. Conclusiones: Este estudio revela la importancia de analizar la trombofilia en pacientes jóvenes, especialmente en aquellos sin factores de riesgo cardiovascular, así como el rol de la hipofibrinolisis, inflamación y algunas variantes genéticas en el desarrollo de ataque cerebro vascular isquémico.

Introduction: Stroke is the second cause of death in adults in the Western world and one of the main causes of permanent disability, increasing in frequency with age; 85% are ischemic. Objectives: To analyze thrombophilic, hypofibrinolytic, inflammatory, and genetic parameters in patients with ischemic stroke and evaluate possible associations with vascular risk factors. Methodology: Questionnaires were used to evaluate vascular risk factors in 114 patients included in the study with ischemic stroke diagnosis. Protein C and Antithrombin were determined by chromogenic assays, Activated Protein C Resistance and Lupus Anticoagulant were determined with by coagulometry and Free Protein S, Plasminogen activator inhibitor-1, Homocysteine and Lipoprotein (a) by immunochemistry. Fibrinogen was assayed by coagulometry and C-reactive protein by immunoturbidimetry, both against a control group. Factor V Leiden, Prothrombin G20210A, rs1205 (CRP gene), rs1800779 (NOS3 gene) and rs2257073 (ASB10 gene) genetic variants were analyzed by Real-Time PCR, comparing the last three with a reference population. Alteration frequencies of the variables were determined by chi-square statistical analysis. Results: Three out of four of the young patients studied presented indicators of thrombophilia. The rest of the altered parameters were Homocysteine 30.1% (22.4-39.1), Lipoprotein (a) 32.1% (24.1-41.4), Plasminogen activator inhibitor-1 36.0% (27.8-45.1), Fibrinogen 12.3% (7.5-19.6) and C-reactive protein 78.1% (69.6-84.7). Associations were found (p<0.05) between certain vascular risk factors and parameters evaluated, namely hypertension/C-reactive protein, dyslipidemia/lipoprotein (a), arrhythmia/lipoprotein (a) and arrhythmia/fibrinogen. For ischemic stroke patients only the genetic variant rs1205 showed higher frequency of the T allele. Conclusions: This study reveals the importance of analyzing thrombophilia in young patients, especially those without vascular risk factors, as well as the role of hypofibrinolysis, inflammation and some genetic variants in the development of ischemic stroke.

Introdução: O AVC é a segunda causa de morte em adultos no mundo ocidental e uma das principais causas de incapacidade permanente, aumentando de frequência com a idade; 85% são isquémicos. Metas: Analisar os parâmetros trombofílicos, hipofibrinolíticos e genéticos em pacientes com acidente vascular cerebral isquêmico e avaliar a possível associação com fatores de risco cardiovascular. Metodologia: Um questionário foi utilizado para avaliar a presença de fatores de risco cardiovascular em 114 pacientes incluídos no estudo com diagnóstico de acidente vascular cerebral isquêmico. Proteína C e antitrombina foram determinadas por métodos cromogênicos, resistência à proteína C ativada e inibidor de lúpus por métodos coagulométricos e proteína S livre, inibidor do ativador do plasminogênio-1, homocisteína e lipoproteína (a) por métodos imunoquímicos. O fibrinogênio foi determinado por coagulometria e a proteína C-reativa por imunoturbidimetria, ambos contra um grupo controle. As variantes genéticas fator V Leiden, protrombina G20210A, rs1205 (gene PCR), rs1800779 (gene NOS3) e rs2257073 (gene ASB10) foram analisadas por PCR em tempo real, comparando as três últimas com uma população de referência. As frequências de alteração das variáveis ​​foram determinadas pela análise estatística qui-quadrado. Resultados: Três dos quatro pacientes jovens estudados apresentaram indicadores de trombofilia. O resto dos parâmetros alterados foram homocisteína 30,1% (22,4-39,1), lipoproteína (a) 32,1% (24,1-41,4), inibidor do ativador de plasminogênio-1 36,0% (27,8-45,1), fibrinogênio 12,3% (7,5-19,6) e proteína C reativa 78,1% (69,6-84,7). Foi encontrada associação (p<0,05) entre alguns fatores de risco cardiovascular e os parâmetros avaliados como hipertensão/proteína C reativa, dislipidemia/lipoproteína (a), arritmia/lipoproteína (a) e arritmia/fibrinogênio. Para pacientes com acidente vascular cerebral isquêmico apenas a variante rs1205 apresentou maior frequência do alelo T. Conclusões: Este estudo revela a importância de analisar a trombofilia em pacientes jovens, especialmente aqueles sem fatores de risco cardiovascular, bem como o papel da hipofibrinólise, inflamação e algumas variantes genéticas no desenvolvimento do acidente vascular cerebral isquêmico.

Reclasificación de variante de significancia clínica incierta en un caso de MPS tipo IV-A no clásica

Introducción: La mucopolisacaridosis tipo IV - A (MPS IV-A, Síndrome de Morquio tipo A) es un trastorno hereditario autosómico recesivo y una de las enfermedades lisosómicas comunes, causada por el déficit en la actividad de la hidrolasa lisosómica, N-acetilglucosamina-6-sulfatasa (GALNS) lo cual conlleva a una acumulación de glucosaminoglucanos (GAG) como queratán sulfato (KS) y condroitin-6-sulfato (C6S) en múltiples tejidos. Como en las otras MPS, existen distintos fenotipos, que varían desde formas graves también denominada MPS IV-A clásica hasta formas leves llamada MPS IV-A atenuada o no clásica. Material y métodos: Reporte de caso clínico. Los análisis realizados en aislamientos leucocitarios se realizaron por sedimentación usando Dextran-Heparina, liberando la enzima por sonicación y ajustando la concentración proteica, la valoración enzimática se realizó mediante un ensayo fluorométrico, el análisis de secuencia de los genes de interés se realizó mediante secuenciación de nueva generación (NGS) y el análisis in silico se realizó con herramientas de bioinformáticas para predicción del efecto biológico de la variante. Resultados: Paciente masculino de 12 años con diagnóstico clínico, paraclínico, enzimático y estudio molecular con dos variantes heterocigóticas, una con clasificación de significancia clínica patogénica y la otra con significancia clínica incierta de MPS IV-A, con posterior reclasificación de significancia de acuerdo con las recomendaciones del Colegio Americano de Genética Médica Y Genómica Y La Asociación de Patología Molecular, y su correlación fenotipo, endotipo y genotipo. Conclusiones: La MPS IV-A de manera atenuada representa un reto diagnóstico para profesionales de la salud por lo que es de gran importancia identificar de modo precoz manifestaciones clínicas leves de la enfermedad. A través del uso de herramientas de bioinformática se logró establecer la significancia patogénica de la variante sin sentido c.1088T>C (p. Ile363Thr) y de esta forma se reportarla como variante nueva asociada a MPS IV-A. (provisto por Infomedic International)

Introduction: Mucopolysaccharidosis type IV - A (MPS IV-A, Morquio Syndrome type A) is an autosomal recessive hereditary disorder and one of the common lysosomal diseases, caused by a deficiency in the activity of lysosomal hydrolase, N-acetylglucosamine- 6-sulfatase (GALNS) which leads to an accumulation of glycosaminoglycans (GAGs) such as keratan sulfate (KS) and chondroitin-6-sulfate (C6S) in multiple tissues. As in the other MPS, there are different phenotypes, ranging from severe forms also called classic MPS IV-A to mild forms called attenuated or non-classic MPS IV-A. Material and methods: Clinical case report. The analyzes carried out on leukocyte isolates were carried out by sedimentation using Dextran-Heparin, releasing the enzyme by sonication, and adjusting the protein concentration, the enzymatic assessment was carried out by means of a fluorometric assay, the sequence analysis of the genes of interest was carried out by sequencing of new generation (NGS) and in silico analysis was performed with bioinformatics tools to predict the biological effect of the variant. Results: A 12-year-old male patient with a clinical, paraclinical, and enzymatic diagnosis and molecular study with two heterozygous variants, one with a pathogenic clinical significance classification and the other with uncertain clinical significance of MPS IV-A, with subsequent reclassification of significance according to the recommendations of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology, and their phenotype, endotype, and genotype correlation. Conclusions: MPS IV-A in an attenuated manner represents a diagnostic challenge for health professionals, which is why it is of great importance to identify mild clinical manifestations of the disease early. With bioinformatics tools, it was possible to establish the pathogenic significance of the nonsense variant c.1088T>C (p. Ile363Thr) and thus report it as a new variant associated with MPS IV-A. (provided by Infomedic International)

Actualización en fibrosis quística estándares de atención para pacientes con diagnóstico de fibrosis quística con terapia moduladora: informe de la Sociedad Europea de Fibrosis Quística 2023 / Standards of care for patients with a diagnosis of cystic fibrosis who are on modulator therapy: report of the European Fibrosis Cystic Society 2023

La fibrosis quística ha entrado en la era de la terapia específica con los moduladores, útiles en variantes genéticas definidas por estudio molecular, con resultados clínicos exitosos. Este es un resumen de la publicación reciente de la Sociedad Respiratoria Europea que establece los estándares de cuidado para los pacientes que reciben este tratamiento.

Cystic fibrosis has entered the era of specific therapy called modulators, useful in genetic variants defined by molecular study, with successful clinical results. This is a summary of the recent publication of the European Respiratory Society that establishes the standards of care for patients receiving this treatment.

Respuesta a metformina en el síndrome de ovario poliquístico (SOP): rol de las variantes genéticas / Response to metformin in polycystic ovary syndrome (PCOS): role of genetic variants

La metformina es un hipoglicemiante ampliamente utilizado en el tratamiento de mujeres con síndrome de ovario poliquístico (SOP) por su acción como sensibilizante a la insulina, demostrando tener múltiples efectos favorables en parámetros clínicos y bioquímicos. Especial interés ha causado la variabilidad interindividual en el tratamiento con metformina, que se manifiesta con una respuesta subóptima en diversos grados o con la presencia de efectos adversos, principalmente gastrointestinales. Hasta ahora, pocos estudios han caracterizado este fenómeno en el SOP, así como los mecanismos que le subyacen. Se ha propuesto que variantes de genes envueltos en el transporte y acción de metformina podrían contribuir a la heterogeneidad de su respuesta. En este sentido, se han identificado polimorfismos de nucleótidos únicos (SNPs) en los transportadores de cationes orgánicos, en las proteínas de extrusión de múltiples fármacos y toxinas, y en proteínas quinasas; cuyas principales acciones son a nivel intestinal, hepático y renal, afectando la absorción, distribución y excreción de metformina, probablemente por modificaciones en su farmacocinética. Hasta ahora los escasos estudios disponibles en el SOP han identificado SNPs que estarían afectando la eficacia del tratamiento, sin embargo, no se ha profundizado en los efectos adversos asociados a las variantes genéticas. Es evidente que dichas variantes tienen relevancia clínica y que debieran ser consideradas al diseñar un tratamiento farmacológico, para optimizar su efectividad y minimizar reacciones adversas. El objetivo de este artículo es revisar la información sobre las variantes genéticas asociadas a la variabilidad en la respuesta del tratamiento con metformina en el SOP.

Metformin is a hypoglycemic agent widely used in the treatment of women with Polycystic Ovary Syndrome (PCOS) due to its action as an insulin sensitizer and its multiple favorable effects on clinical and biochemical parameters. There is great concern regarding the inter-individual variability in the response to metformin treatment, which may manifest as a suboptimal effect to varying degrees or by the presence of adverse effects, mainly gastrointestinal. Until now, scarce studies have characterized this phenomenon in PCOS, as well as the mechanisms that underlie it. It has been proposed that genetic variants involved in metformin transport and action could contribute to the heterogeneity of its response. In this sense, single nucleotide polymorphisms (SNPs) have been identified in organic cation transporters, in multidrug and toxin extrusion proteins, and in protein kinases; whose main actions are at the intestinal, hepatic and renal levels, affecting the absorption, distribution and excretion of metformin, probably due to modifications in the pharmacokinetics of the drug. Until now, the few studies available on PCOS have identified SNPs that may be affecting the efficacy of the treatment. However, the adverse effects associated with genetic variants have not been studied in depth. These variants may have clinical relevance and should be considered when designing a pharmacological treatment, to optimize its effectiveness and minimize adverse reactions. The objective of this article is to review the information on genetic variants associated with variability in the response to metformin treatment in PCOS.

Avances genómicos de la última década y su influencia en el enfoque diagnóstico de la discapacidad intelectual / Genomic advances in the last decade and their influence in the diagnosis of intellectual disability

RESUMEN La inteligencia humana es un rasgo poligénico (~1000 genes) con una influencia de cada gen aproximadamente ascendente al 0,1%. Es un atributo indispensable para el desarrollo personal, familiar, social y económico y tiene, además, una relación directamente proporcional al mantenimiento de la salud y a una mayor esperanza de vida. La discapacidad intelectual, consecuentemente, afecta todas estas áreas y constituye un problema de salud pública en varios países de Latinoamérica en los que exhibe una prevalencia mayor al 10%. La etiología de la discapacidad intelectual sea aislada o sindrómica, es genética hasta en un 85% de los casos; se diagnostica mediante las nuevas tecnologías de búsqueda en el genoma, tales como la secuenciación masiva y el análisis cromosómico por micromatrices. El diagnóstico etiológico de la discapacidad intelectual permite la selección de terapias específicas, la determinación del pronóstico y de riesgos de recurrencia familiar e individual.

SUMMARY Human intelligence is a polygenic trait (~1000 genes), with an approximate influence of 0.1% per every individual gen. It is an indispensable attribute for personal, familial, social, and economic development; furthermore, it is directly proportional to health maintenance and a longer life expectancy. Consequently, intellectual disability affects all these areas, and constitutes a public health problem in several Latin American countries where it shows a >10%. In ~85% of the patients, the etiology of intellectual disability, be that isolated or syndromic; it is mostly diagnosed through the new technological search studies of the genome, such as new generation sequencing and/or chromosomal microarray analysis. The clinical and etiological diagnosis of intellectual disability, when duly confirmed, allows the choice of specific treatment modalities, the precise determination of prognosis, and the estimation of individual or familial recurrence risks.

COVID-19: aspectos relacionados a la susceptibilidad genética y defectos congénitos / COVID-19: Aspects of genetic susceptibility and congenital defects

RESUMEN Introducción: la COVID-19 (acrónimo del inglés c oronavirus disease 2019) es una enfermedad infecciosa de reciente descripción, causada por el SARS-CoV-2, sin tratamiento efectivo. La identificación de variantes genéticas que intervienen en la respuesta a la COVID-19; así como la posibilidad de trasmisión materno-fetal del SARS-CoV-2 no solo permitirán ampliar los conocimientos sobre su fisiopatología; sino además estratificar los grupos de la población, y según su riesgo, implementar medidas preventivas y tratamientos personalizados, incluida la prioridad en el uso de vacunas. Objetivo: describir aspectos relacionados con la susceptibilidad genética y defectos congénitos en la COVID-19. Material y Métodos: se realizó una investigación tipo revisión bibliográfica; para identificar los documentos que se revisarían se consultó la base bibliográfica PubMed/Medline, incluyendo los trabajos del 2019 y 2020. Se incluyó publicaciones recomendadas por expertos, preferiblemente publicados en los últimos 10 años; luego de una valoración cualitativa, se realizó una síntesis. Desarrollo: están descritas mutaciones de los genes: ACE2, ACE1, TMPRSS2, TLR7, así como haplotipos HLA asociadas a la susceptibilidad genética a la COVID-19. Variantes de los genes: SLC6A20, LZTFL1, CCR9, FYCO1, CXCR6 y XCR1; así como de los que codifican para el receptor de la Vitamina D y las citoquinas pro inflamatorias (como las IL-1, IL-6, IL-12, IFN-γ, y TNT-α), pudieran también estar relacionadas con un incremento de la susceptibilidad al SARS-CoV-2. Ante la posibilidad de trasmisión vertical de la COVID-19 y su posible papel teratogénico, las embarazadas constituyen un grupo de riesgo. Conclusión: variantes genéticas humanas son factores de susceptibilidad genética al virus SARS-CoV-2, que puede ser causa de defectos congénitos(AU)

ABSTRACT Introduction: COVID-19 (acronym for Coronavirus Disease 2019) is a recently described infectious disease caused by SARS-CoV-2, without effective treatment. Identification of genetic variants involved in the response to COVID-19 as well as the possibility of maternal-fetal transmission of SARS-CoV-2 will not only allow us to expand our knowledge of the pathophysiology of COVID-19, but also stratify population groups according to their risks in order to implement preventive measures and personalized treatments, including the priority in the use of vaccines. Objective: To describe aspects related to congenital defects and genetic susceptibility to the SARS-CoV-2 virus. Material and Methods: A bibliographic review was carried out. Medline and PubMed bibliographic databases were searched. Studies published between 2019 and 2020 were included as well the ones recommended by experts, preferably published within the last 10 years. After qualitative evaluation, synthesis was made. Development: Mutations in ACE2, ACE1, TMPRSS2, TLR7 genes, as well as HLA haplotypes associated with genetic susceptibility to COVID-19 are described. Variants in the genes SLC6A20, LZTFL1, CCR9, FYCO1, CXCR6, XCR1 and in those codifying vitamin D receptor and proinflammatory cytokines (IL-1, IL-6, IL-12, IFN-γ, and TNF-α) could be related to an increased susceptibility to SARS-CoV-2. Due to the risk of vertical transmission of COVID-19 and its possible teratogenic effect, pregnant women are included in the risk group. Conclusion: Human genetic variants are factors of genetic susceptibility to the SARS-CoV-2 virus which may cause congenital defects(AU)

Genes frequently associated with sudden death in primary hypertrophic cardiomyopathy / Genes frecuentemente asociados con muerte súbita en miocardiopatía hipertrófica primaria

Abstract Hypertrophic cardiomyopathy (HCM) is characterized by left ventricular hypertrophy without apparent cardiac justification. Sudden cardiac death may be the first manifestation of the disease. It occurs mainly in adulthood and can be seen in childhood and adolescence where genetic origin predominates. Primary HCM (“familial”) is inherited in an autosomal dominant pattern in the 25 subtypes informed in Online Mendelian Inheritance in Man. The proteins encoded by the mutated genes are part of the sarcomere in the cardiac cells, being the thick filament the most frequently affected, with the worst prognosis. In the present article, we describe the Mendelian inheritance of the disease and the two most associated genes with sudden death: MYBPC3 and MYH7.

Resumen La miocardiopatía hipertrófica (MCH) es el aumento de grosor de la pared ventricular izquierda no relacionada con otras alteraciones cardíacas. Es una enfermedad que puede presentar como primera manifestación clínica la muerte súbita y de ahí su relevancia clínica. Aunque se presenta sobre todo en la edad adulta, puede aparecer durante la infancia y adolescencia, en las que predominan los casos de origen hereditario. La MCH primaria, de causa genética, muestra en particular un patrón de herencia autosómico dominante en los 25 subtipos reconocidos en OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man). Las proteínas codificadas por los genes mutantes forman parte del sarcómero en células musculares cardíacas, y las variantes patogénicas de filamentos gruesos son las de mayor frecuencia y peor pronóstico. En este artículo se describen la herencia mendeliana de la enfermedad y la relación con muerte súbita de los genes más frecuentemente encontrados en ella: MYBPC3 y MYH7.

Variantes genéticas frecuentes del factor von Willebrand: su influencia en el laboratorio y la clínica / Frequent genetic variants of von Willebrand factor: its influence in the laboratory and clinic

El factor von Willebrand (VWF) es una glucoproteína altamente polimórfica. Se describen aquí diferentes variantes genéticas asintomáticas altamente frecuentes, sus influencias sobre los estudios fenotípicos, en los niveles plasmáticos del mismo, y por consiguiente en diferentes entidades clínicas. Se detallan también variaciones en la frecuencia alélica según las etnias analizadas. El objetivo de este trabajo fue alertar sobre la necesidad de conocer la frecuencia de los polimorfismos en la población normal para evitar posibles conclusiones erróneas al momento del hallazgo de cambios no previamente reportados en la literatura científica.

The von Willebrand factor (VWF) is a highly polymorphic glycoprotein. Several frequent asymptomatic genetic variants, their influences on phenotypic studies, on the plasma levels of VWF, and therefore in different clinical entities are described here. Variations in allele frequency in different ethnic groups analyzed are also detailed. The aim of this study was to highlight the need to know the frequency of polymorphisms in the normal population to avoid possible erroneous conclusions at the time of finding genetic variants not previously reported in the scientific literature.

O fator von Willebrand (VWF) é uma glicoproteína altamente polimórfica. Diversas variantes genéticas assintomáticas muito frequentes são descritas aqui, suas influências em estudos fenotípicos, nos níveis plasmáticos de VWF e, portanto, em diferentes entidades clínicas. Variações na frequência alélica também são detalhadas segundo diferentes grupos étnicos analisados. O objetivo desse trabalho é alertar sobre a necessidade de conhecer a frequência dos polimorfismos na população normal, a fim de evitar possíveis conclusões errôneas no momento de encontrar variações genéticas não relatadas anteriormente na literatura científica.

Bat Reservoirs for Rabies Virus and Epidemiology of Rabies in Colombia: a review / Murciélagos reservorios del virus de la Rabia y epidemiologia de la Rabia en Colombia: una revisión / Reservatórios de morcegos do vírus da raiva e epidemiologia da raiva na Colômbia: uma revisão

Abstract Rabies is a fatal zoonotic disease caused by a neurotropic RNA virus part of the family Rhabdoviridae. The disease is characterized by encephalitic inflammation and is responsible for a number of annual fatal deaths of people and animals in the world. Chiropters such as insectivorous, frugivorous and hematophagous bats are the major transmitters, reservoirs, and vectors of the rabies virus. In Colombia, a total of thirty-five cases of human rabies occurred between 2000 2014. Of the thirty-five cases twenty-two were transmitted by bats. The genetic variant V3 (hematophagous bats) were responsible for 24 human deaths, while the genetic variant V4, carried by insectivorous bats, caused three human deaths. The disease is mainly linked to infected cats that may have hunted infected bats and then transmitted the virus to humans. Diagnosis is usually made by detection of the virus from infected animals and techniques such as RT-PCR, which might be used to promote active surveillance in bat populations. Rabies is a preventable disease and vaccination of pets confers protective immunity, however, vaccination coverage of pets in Colombia is still limited. This review article collects epidemiological data of rabies virus genetic variants associated with chiropters species that have been reported to transmit the virus in the world and emphasizes on rabies cases reported in Colombia during the last decades.

Resumen La rabia es una enfermedad zoonóticas mortal causada por un virus ARN neurotrópico de la familia Rhabdoviridae. La enfermedad se caracteriza por encefalitis y es responsable de múltiples muertes anuales de personas y animales. Quirópteros insectívoros, frugívoros y hematófagos son los principales transmisores, reservorios y vectores del virus. En Colombia, un total de 35 casos de rabia humana fueron reportados entre 2000- 2014, veintidós de ellos fueron transmitidos por murciélagos. La variante genética V3 (murciélagos hematófagos) fue responsable de 24 muertes humanas, mientras que la variante genética V4 (murciélagos insectívoros) causó tres muertes humanas. La enfermedad es transmitida al humano principalmente por gatos infectados que pudieron haber cazado murciélagos infectados. El diagnóstico se realiza mediante la detección del virus en animales rabiosos y técnicas como RT-PCR podrían utilizarse para promover la vigilancia activa de las poblaciones de murciélagos. La rabia es una enfermedad prevenible y la vacunación en animales domésticos confiere inmunidad protectora, sin embargo, la cobertura de vacunación en animales domésticos en Colombia es aún limitada. Esta revisión recoge datos epidemiológicos de las variantes genéticas del virus en especies de quirópteros reportadas como transmisores del virus en el mundo y enfatiza en los casos de rabia reportados en Colombia durante las últimas décadas.

Resumo A raiva é uma enfermidade zoonótica fatal causada pelo vírus neurotrópico do ARN da família Rhabdoviridae. A enfermidade é conhecida por encefalite e é responsável das numerosas mortes anuais de animais e pessoas. Quirópteros e insetívoros, frugívoros e sanguessugas são os principais transmissores, reservatórios e vetores do vírus. Na Colômbia o Instituto Nacional de Saúde relatou um total de 35 casos de raiva humana entre 2000- 2014. Vinte dois deles foram transmitidos pelos morcegos. A variante genética V3 (morcegos hematófagos) foi responsável de 24 mortes humanas. Enquanto a variante genética V4 (morcegos insetívoros) provoco três mortes humanas. A enfermidade está ligada principalmente á os gatos infectados que poderiam ter caçado morcegos infectados e, em seguida, transmitida a os seres humanos. Diagnóstico e normalmente feito a través da detecção do vírus em animais raivosos e técnicas tais como RT- PCR poderiam se utilizar para promover a vigilância ativa das populações de morcegos. A raiva é uma enfermidade evitável em animais domésticos cuja vacinação confere imunidade protetora, no entanto, a cobertura de vacinação em animais de estimação na Colômbia ainda é limitada, precisando de mais cobertura. Este artigo de revisão recolha dados epidemiológicos e variantes genéticas do vírus, e a diversidade de espécies de morcego reportado como transmissores do vírus no mundo. O manuscrito também resume os principais casos de raiva reportados na Colômbia nas últimas décadas e enfatiza a necessidade de reforçar a vigilância ativa para o diagnóstico de raiva em morcegos em todo o país.

Normativas de diagnóstico y tratamiento del déficit de alfa-1 antitripsina / Guidelines on Diagnosis and Treatment of Alpha-1 Antitrypsin Deficiency

El déficit de alfa-1 antitripsina (AAT) es una condición hereditaria rara y raramente diagnosticada en todo el mundo, incluida Argentina. El infradiagnóstico es fundamentalmente debido a que muchos médicos desconocen su existencia, diagnóstico y tratamiento. Por ello, la Asociación Argentina de Medicina Respiratoria encomendó a un grupo de expertos la elaboración de la presente normativa. La AAT es una glicoproteína secretada por el hígado, muy abundante en sangre, tejidos y fluidos corporales, cuya función principal consiste en inhibir la elastasa del neutrófilo y otras serin proteasas, confiriendo al suero humano más del 90% de su capacidad antiproteasa. El déficit de AAT deriva de mutaciones del gen de la SERPINA1, y se manifiesta clínicamente por enfisema pulmonar, cirrosis hepática y, con menor frecuencia, por paniculitis, vasculitis sistémicas y posiblemente otras enfermedades. El déficit grave de AAT afecta mayoritariamente a individuos de raza caucasiana y tiene su máxima prevalencia (1:2.000-1:5.000 individuos) en el norte, oeste y centro de Europa. En EEUU y Canadá, la prevalencia es de 1: 5.000-10.000, y es 5 veces menor en países latinoamericanos, incluida Argentina, donde se estima que puede haber unos 18.000 individuos con genotipos deficientes graves SZ y ZZ, la inmensa mayoría sin diagnosticar. Sospechar la enfermedad resulta clave para medir la concentración sérica de AAT y completar el diagnóstico con la determinación del fenotipo o genotipo ante concentraciones bajas. La detección de casos permite la puesta en práctica del consejo genético, el chequeo de familiares consanguíneos y, en casos seleccionados, la aplicación de terapia sustitutiva.

The alpha-1 antitrypsin (AAT) deficiency is a rare hereditary condition which is rarely diagnosed in the world, including Argentina. Underdiagnosis is mainly due to lack of knowledge of its diagnosis and treatment by many physicians. For this reason, the Argentine Association of Respiratory Medicine convened a group of experts to develop the present guidelines. AAT is a glycoprotein secreted by the liver; it reaches high levels in blood, body tissues and fluids. Its main function is to inhibit the neutrophil elastase and other serum proteases providing 90% of human serine antiprotease activity. The AAT deficiency is produced by mutations of the SERPINA1 gene. Its clinical manifestations are pulmonary emphysema, liver cirrhosis, and less often panniculitis, systemic vasculitis and possibly other conditions. The severe AAT deficiency affects mainly Caucasian individuals. The highest prevalence, ranging from 1 in 2000 to 1 in 5000 population is observed in northern, western and central Europe. In the USA and Canada, the prevalence varies from 1 in 5000 to 1 in 10000 population. It is 5 times less frequent in Latin American countries. It is estimated that in Argentina there may be 18000 cases with severe deficiency of SZ y ZZ genotypes, most of them undiagnosed. It is crucial to suspect the disease in order to measure the serum AAT concentration, and, if the concentrations are low, to confirm the diagnosis with the phenotype or genotype determinations. Case detection allows genetic advice, control of blood-related relatives and in selected cases, replacement therapy.

Allelic frequency of the Kappa-Casein gene in Colombian and creole cattle breeds / Frecuencia alélica del gen Kappa-Caseína en bovinos criollos y colombianos / Freqüência do alelo de gene de Kappa-Caseína em bovinos crioulos e colombianos

Colombia has one of the most genetically diverse creole cattle populations, with eight creole breeds and two improved creole (Colombian) breeds. A high demand for meat and milk has led to the inevitable selection of highly productive cattle and the introduction of foreign breeds. Unfortunately, these breeds are often ill-suited for tropical conditions. These factors threaten the size of the creole livestock population, which is considered part of Colombia's national heritage. Objective: to estimate the allelic frequencies of the Kappa-Casein gene (CNS3) in Colombian creole cattle breeds (GCC). Methods: a total of 354 blood samples were taken from 30 animals of each of the following breeds: Blanco Orejinegro (BON), Caqueteño (CQT), Casanareño (CAS), Horned Costeño (Costeño con Cuernos, CCC), Chino Santandereano (ChS), Hartón del Valle (HV), Romosinuano (ROM), and Sanmartinero (SM), each representing the 8 established ''criollo'' (creole) breeds; the Lucerna (LUC) and Velasquez (VEL) representing the two Colombian improved breeds; and Brahman and Holstein as control breeds. DNA was extracted by a salting-out procedure and a 453 bp fragment on chromosome 6 was amplified by PCR. CSN3 alleles were identified using single strand conformation polymorphism (SSCP) and their sequence compared with those of the Genebank for Bos taurus and Bos indicus. Results: higher frequencies for allele variants of CSN3 A (0.39) and B (0.41) were found relative to the frequencies of I (0.038), G (0.095), A1 (0.025), E (0.006), and N (0.006). The allele of interest (CSN3 B) had a high frequency in the CCC (0.81), ROMO (0.66), CQT (0.55), ChS (0.48), and VEL (0.43) breeds. Conclusions: these findings suggest that Colombian creole breeds harbor a high genetic diversity which enriches its gene pool and warrants future conservation efforts to protect its integrity.

Colombia es uno de los países más diversos en recursos genéticos criollos. Posee ochos razas de ganado criollo (GCC) y dos razas de criollo mejorado o razas colombianas. La creciente demanda de alimentos ha generado una forzosa selección de individuos altamente productivos e introducción de razas foráneas (Holstein y Brahman) poco adaptadas a condiciones tropicales, lo que ha puesto en riesgo el tamaño efectivo del ganado criollo, considerado patrimonio nacional. Objetivo: estimar la frecuencia alélica del gen (CNS3) de la Kappa-Caseína en el (GCC). Métodos: se usaron 354 muestras de sangre de ocho razas bovinas criollas (30 individuos por raza): Blanco Orejinegro (BON), Caqueteño (CQT), Casanareño (CAS), Costeño con Cuernos (CCC), Chino Santandereano (ChS), Hartón del Valle (HV), Romosinuano (ROMO) y Sanmartinero (SM), dos colombianas Lucerna (LUC) y Velásquez (VEL) y dos controles Brahman y Holstein. Con el fin de estimar la frecuencia de los alelos k-caseína (k-CN) se amplificó un fragmento de 453 pb para k-CN (cromosoma 6). Los alelos se identificaron mediante la técnica PCR-SSCP. Resultados: se encontró mayor frecuencia para las variantes de k-CN A (0.39) y B (0.41), en comparación a I (0.038), G (0.095), A1 (0.025), E (0.006) y N (0.006). El alelo de interés k-CN B presentó alta frecuencia en las razas CCC (0.81), ROMO (0.66), CQT (0.55), ChS (0.48), y VEL (0.43). Conclusiones: la alta frecuencia del alelo de interés del gen k-CN ratifica al GCC como alternativa viable en esquemas sostenibles de producción de leche de mejor calidad y corrobora la necesidad de evaluación y caracterización de recursos zoogenético, como primer paso para su conservación.

A Colômbia é um dos países mais diversificado em recursos genéticos crioulos, tem oito bovinos da raça nativa e duas raças melhoradas ou raças crioulo colombiano (GCC). A alta demanda por alimentos tem levado a uma seleção forçada das pessoas altamente produtivas e/ou introdução de raças estrangeiras mal adaptados às condições tropicais, que têm prejudicado o tamanho efetivo de animais considerados património crioulo. Objetivo: estimar a frequência do alelo do gene Kappa-Caseína (CNS3) na (GCC). Métodos: foram utilizados 354 amostras de sangue de oito raças nativas (30 indivíduos por raça): Blanco Orejinegro (BON), Caqueteño (CQT), Casanareño (CAS), Costeño con Cuernos (CCC), Chino Santandereano (ChS), Hartón del Valle (HV), Romosinuano (ROM) e Sanmartinero (SM), dois Colombianas Lucerna (LUC) e Velásquez (VEL) e dois controles (Brahman and Holstein). Para estimar a freqüência de alelos de κ-caseína (CSN3), amplificaram um fragmento de 453 pb para CSN3. Os alelos foram identificados por PCR-SSCP. Resultados: encontramos uma maior freqüência de variantes do CSN3 A (0.39) e B (0.41), comparado com I (0.038), G (0.095), A1 (0.025), E (0.006) e N (0.006). O alelo de interesse CSN3 B apresentou alta freqüência em raças CCC (0.81), ROMO (0.66), CQT (0.55), CHS (0.48) e VEL (0.43). Conclusões: estes resultados sugerem que o CCG é um recurso genético, que abriga uma grande diversidade genética e apoia a necessidade de avaliação e caracterização dos recursos genéticos animais como um primeiro passo para a conservação.

Genética, performance física humana e doping genético: o senso comum versus a realidade científica / Genetics, human physical performance and gene doping: the common sense versus the scientific reality

Atletas de elite são reconhecidos como fenômenos esportivos e o potencial para atingir níveis superiores de performance no esporte está parcialmente sob o controle de genes. A excelência atlética é essencialmente multifatorial e determinada por complexas interações entre fatores ambientais e genéticos. Existem aproximadamente 10 milhões de variantes genéticas dispersas por todo o genoma humano e uma parcela destas variantes têm demonstrado influenciar a responsividade ao treinamento físico. Os fenótipos de performance física humana parecem ser altamente poligênicos e alguns estudos têm comprovado a existência de raras combinações genotípicas em atletas. No entanto, os mecanismos pelos quais genes se interagem para amplificar a performance física são desconhecidos. O conhecimento sobre os genes que influenciam a treinabilidade somado ao potencial uso indevido dos avanços da terapia gênica, como a possível introdução de genes em células de atletas, fez surgir o termo doping genético, um novo e censurado método de amplificação da performance física, além dos limites fisiológicos. Aumentos na hipertrofia muscular esquelética e nos níveis de hematócrito estão sendo conseguidos através da manipulação da expressão de genes específicos, mas a grande parte das impressionáveis alterações foi obtida em experimentação com animais de laboratório. A compreensão dos resultados científicos envolvendo genética, performance física humana e doping genético é uma difícil tarefa. Com o propósito de evitar a contínua má interpretação e propagação de conceitos errôneos, esta revisão, intencionalmente, vem discutir as evidências científicas produzidas até o momento sobre o tema, permitindo a compreensão do atual "estado da arte".

Elite athletes have always been referred to as sports phenomena and their potential to reach higher performance levels in sports, far beyond normal range, is partially under the control of genes. Athletic excellence is essentially multifactorial and it is determined by a complex interaction of environmental and genetic factors. There are almost 10 million genetic variants spread throughout the entire human genome and some of them have been proven to affect physical training responsiveness. The human performance phenotypes seem to be highly polygenic and previous research has found rare genotype combinations in elite athletes. Nevertheless, the mechanisms through which genes interact with each other in order to improve physical performance are unknown. The knowledge on genes that influence trainability added to the potential misuse of advances in gene therapy, such as the possible introduction of genes into athlete cells, gave way to the terminology gene doping, a new and prohibited method of enhancing athletic performance above physiological limits. Increase in skeletal muscle hypertrophy and haematocrit levels has been achieved by the manipulation of the expression of specific genes, but great part of impressive changes in these phenotypes have been obtained using laboratory animals. The understanding on the scientific studies enclosing genetics, human physical performance and gene doping is an intricate task. This review intentionally highlights the scientific evidence that has been produced so far on this popular topic, with the purpose to avoid continuous misinterpretation and spreading of faulty concepts allowing hence the comprehension on the current "state of the art" in this field.

Genética do diabetes mellitus do tipo 2: novidades e perspectivas / Genetics of type 2 diabetes mellitus: news and perspectives

O diabetes mellitus do tipo 2 representa um grupo heterogêneo de distúrbios metabólicos que compartilha a hiperglicemia. Fatores ambientais são considerados os principais determinantes do aumento global de sua prevalência. Entretanto, a suscetibilidade à doença é reconhecidamente o resultado de fatores genéticos complexos, e a identificação de variantes genéticas relacionadas ao diabetes tipo 2 tem sido um dos principais focos de pesquisa em diabetes relacionada à doença. Progressos em epidemiologia genética, em especial a viabilização dos estudos de mapeamento global do genoma, vêm contribuindo para isso. Esses estudos identificaram diversas variantes genéticas de suscetibilidade ao diabetes em questão, cujo impacto sobre o metabolismo humano normal e sobre a fisiopatologia dessa morbidade precisa ainda ser elucidado. Embora muito ainda tenha de ser compreendido para que essas informações tragam benefícios à prática clínica, esses conhecimentos representam novas perspectivas para o aprimoramento de abordagens preventivas e terapêuticas e para melhor compreensão da interação entre fatores genéticos e ambientais implicadas no desenvolvimento do diabetes mellitus do tipo 2.

Type 2 diabetes is a heterogeneous group of metabolic disorders sharing hyperglycemia. Environment and life style changes have a primary role in the current epidemic of this illness worldwide, but the inherent susceptibility to the disease is widely attributed to complex genetic factors. The identification of genetic variants influencing the type 2 diabetes is a major focus of research to improve understanding of the mechanisms underlying its pathogenesis. Advances in genetic epidemiology, in particular genome-wide association studies, have significantly contributed tothis. These studies identified many genetic variants associated with type 2 diabetes, whose impact on normal human metabolism and on disease should still be elucidated. Although there is a lot to be understood before genetic information can be translated into benefits in clinical practice, this knowledge brings new perspectives to the development of improved preventative and therapeutic strategies, and to better understanding gene-environment interactions implicated in type 2 diabetes.